Dra. Marcela Rodríguez Flores

La prevalencia creciente de la obesidad la ha convertido en un problema de salud pública que afecta a más de un billón de personas en el mundo. Es el resultado de la interacción entre la susceptibilidad genética y el medio ambiente que cambia constantemente buscando incrementar nuestro confort. (1) Existen muchos aspectos de la alimentación, la actividad física y el metabolismo que promueven ganancia de peso, y una vez llegado a un peso mayor se establece un nuevo equilibrio entre el balance energético y el apetito por mecanismos centrales y periféricos. En consecuencia, la pérdida intencional de peso desencadena una respuesta homeostática que lleva a recuperación del mismo, provocando que la pérdida significativa de peso sea difícil de lograr y sobre todo de mantener a través de cambios en el estilo de vida en forma de dieta y ejercicio. (2)

Por otro lado, el juicio social ancestral hacia las personas con obesidad motivó la utilización de remedios o métodos que lograran perder peso, sin buscar que fuera de forma adecuada, es decir saludable, suficiente y sostenida. Todavía se pueden encontrar en el mercado sustancias que prometieron pérdida de peso por décadas sin haber demostrado eficacia o seguridad, (3, 4) y que en muchos casos provocaban pérdida de peso a corto plazo con efectos adversos psiquiátricos, cardiopulmonares y metabólicos. (5, 6) Estas prácticas, combinadas con una falta de comprensión de la fisiopatología de la obesidad han mantenido el estigma que estimula la busca de remedios mágicos para la pérdida de peso. Afortunadamente, la práctica médica ha avanzado cada vez más para dejar atrás la visión cosmética y de corto plazo para tratar a las personas que padecen esta enfermedad crónica de una forma más ética y científica, sin juicios morales, como se hace con las demás enfermedades crónicas.

Los programas de cambios en el estilo de vida con intervenciones conductuales son la piedra angular del tratamiento para mejorar la salud en las personas que padecen sobrepeso y obesidad, (7) ya que los componentes de la dieta y la actividad física tienen incontables e irremplazables efectos biológicos. (8, 9) Sin embargo, son muy pocos los pacientes que logran perder y mantener el peso perdido con solo estas intervenciones. (10) La adición de fármacos a los cambios en el estilo de vida logra una pérdida de peso adicional, entre 5-10%, (11) con lo que ocurren diferentes beneficios metabólicos y cardiovasculares. Los fármacos para el tratamiento de la obesidad están indicados en personas con índice de masa corporal (IMC) ≥27 kg/m2 y comorbilidades de la obesidad, y en aquellos con IMC ≥30 kg/m2, buscando potencializar la pérdida de peso y el control de comorbilidades, sumado a las modificaciones del estilo de vida. Las opciones farmacológicas aún son escasas, con sólo cuatro fármacos aprobados para el tratamiento de la obesidad a largo plazo (>12 meses) por las principales agencias regulatorias del mundo, la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), por haber demostrado eficacia para la pérdida y mantenimiento del peso con reducción de factores de riesgo cardiovascular, y seguridad. Estos medicamentos son orlistat, liraglutida, fentermina/topiramato y naltrexona/bupropion. (12) En México se encuentran aprobados orlistat y liraglutida. 

Orlistat es el único de estos medicamentos con acciones periféricas (y mínima absorción) al bloquear irreversiblemente la lipasa gástrica y pancreática, promoviendo malabsorción de la grasa de la dieta y resultando en déficit calórico. Este mecanismo es responsable de sus principales efectos secundarios (diarrea, incontinencia fecal, déficit de vitaminas liposolubles), lo que limita su tolerancia en algunos pacientes. No se recomienda su empleo en pacientes con enfermedad intestinal crónica, antecedente de pancreatitis, embarazo, síndromes de malabsorción y deficiencia de vitaminas liposolubles. Una revisión sistemática sobre los estudios con orlistat de >12 meses de duración en más de 10,000 pacientes encontró una pérdida de peso media de 3.07 kg, significativamente mayor comparada con placebo. (11) Es relevante añadir que esta leve pérdida de peso se ha asociado reducción de 37% en la incidencia de diabetes tipo 2 (DM2) en pacientes con intolerancia a la glucosa, (13) reducción de factores de riesgo cardiovascular, y un mayor mantenimiento de la pérdida de peso entre 2 y 4 años en comparación con placebo. (14) Este es un medicamento con efectos modestos que puede incrementar los beneficios de los cambios en el estilo de vida.

Entre los agonistas de acción prolongada del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), liraglutida es la única aprobada para el tratamiento de la obesidad hasta el día de hoy en México y el mundo, además estar indicada en el tratamiento de la DM2 por su efecto incretina. Liraglutida estimula la saciedad a través de la activación directa de las neuronas de proopiomelanocortina (POMC)/trascripto relacionado a cocaína y anfetaminas (CART) y de la supresión indirecta de neuronas de neuropéptido Y (NPY)/péptido relacionado Agouti (AgRP), activadoras de la vía orexigénica, a través de señales dependientes del ácido gamma-aminobutírico (GABA), lo que suprime también al sistema de recompensa. (15) Además, influye en la función motora gastrointestinal, retardando el vaciamiento gástrico. (16) En su perfil de riesgo-beneficio, liraglutida induce con mayor frecuencia náusea, diarrea, pirosis, cefalea, y en ocasiones eritema en el sitio de inyección. No se recomienda su empleo en pacientes con antecedente de cáncer medular de tiroides, o neoplasia endocrina múltiple, y en mujeres embarazadas. Además, induce pérdida de peso de ~8% a un año de tratamiento, y pérdida de peso adicional de 6% después de una fase inicial de 12 semanas de pérdida de peso mayor del 6% con dieta baja en calorías, con reducción de las comorbilidades de la obesidad, incluyendo, reducción del 80% en la incidencia de DM2 (a 3 años) en pacientes con prediabetes, inducción a la normoglucemia en el 70% de los pacientes durante los primeros 6 meses de tratamiento en pacientes con prediabetes, mejoría del control glucémico en pacientes con DM2 (disminución de A1c ~1.3) y de la apnea obstructiva del sueño. (17-20) Liraglutida ha mostrado seguridad cardiovascular durante 4 años en el tratamiento para la obesidad, y en pacientes con DM2, su empleo mostró reducción de eventos cardiovasculares y muerte cardiovascular a 3.8 años. (1, 2) Una revisión sistemática sobre los estudios con liraglutida 3.0 mg/día mostró una pérdida de peso promedio en comparación con placebo de 5.5 kg (rango de 4.6-5.9) en estudios de 1 a 3 años de duración. La pérdida de peso en una revisión sistemática de los estudios con liraglutida incluyendo casi 5000 pacientes fue de 5.25 kg, y en comparación con placebo de 6.17 contra 4.32 kg, (11) y se ha demostrado pérdida de hasta 14% cuando se combinó con terapia conductual intensiva. (21) Se evaluaron los efectos de este fármaco en población hispana encontrándose los mismos beneficios que en población caucásica, y se ha empleado en escenarios clínicos que incluyen reducción o suspensión de fármacos para el control de la DM2, incluyendo insulina, pérdida de peso después de reganancia posterior a la cirugía bariátrica, y tratamiento en adolescentes, con adecuada eficacia. (22-24)

La combinación de fentermina/topiramato actúa por la combinación de los efectos simpatomiméticos anorexigénicos de la fentermina aunados con los del anticonvulsivante topiramato que incrementa la estimulación de los receptores para GABA. Una revisión sistemática encontró una pérdida de peso significativa con fentermina/topiramato en comparación con placebo (n = 2985, 9.77 Kg). Naltrexona/Bupropion estimula a las neuronas POMC a través del Bupropion y el bloqueo del mecanismo auto-inhibitorio de POMC de la Naltrexona potencializa esta estimulación. Una revisión sistemática encontró una pérdida de peso promedio de 4.39 kg en 3239 pacientes, significativamente mayor que con placebo. (11) Los efectos cardiovasculares con estas dos combinaciones han sido inconcluyentes hasta el momento. (26, 27) 

Son numerosos los ensayos clínicos fase 3 que han mostrado mejoría significativa en el perfil cardiometabólico, además de reducción significativa de peso con estos agentes. Aún así, se requieren ensayos de larga duración y vigilancia post-marketing para garantizar ampliamente la eficacia y seguridad a largo plazo de todos ellos. Sin duda contamos con mayores y mejores herramientas terapéuticas en la actualidad, y cada día surgen avances que ofrecen comprensión de mecanismos para ofrecer continuamente mejores resultados en el tratamiento de la obesidad. Sigue siendo y será necesario examinar minuciosamente e individualmente a cada paciente con esta enfermedad para establecer un plan terapéutico que contemple evaluaciones periódicas de resultados y replanteamiento de estrategias de forma indefinida.

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